先天畸形的患者往往表现为多种表型同时存在。近期，《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究探讨了心脏、脊椎及肾脏发育缺陷的遗传原因。
研究者澳大利亚新南威尔士大学的ShiH等人对存在多种先天畸形患者的家族采用基因测序识别潜在致病基因变异，通过体外酶活性分析及患者血浆代谢产物的定量分析评估上述变异的功能，采用CRISPR（成簇的规律间隔短回文重复序列）-Cas9系统创建具有类似变异的小鼠模型。
结果共计发现两种编码犬尿氨酸代谢途径的酶[3-羟邻氨基苯甲酸双加氧酶（HAAO）和犬尿氨酸酶（KYNU）]的基因变异，共计3例患者携带可预测HAAO或KYNU蛋白功能缺失变化的纯合子突变（HAAOp.D*、HAAOp.W*和KYNUp.V57Efs*21），1例患者携带KYNU杂合突变（p.Y*和p.FKfs*4）。此外，研究发现，发生基因突变的酶的体外活性显著降低。众所周知，烟酸胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是色氨酸经由犬尿氨酸代谢途径从头合成而成。进一步分析发现，携带上述基因突变的患者循环中NAD水平降低。另外，研究发现，HAAO及KYNU功能缺失小鼠胚胎会因NAD缺乏而出现与上述患者相类似的缺陷，而在妊娠期间预防NAD缺乏则可避免缺陷的发生。
综上可见，在人类和小鼠中，NAD合成受扰可导致NAD缺乏和先天畸形。对于小鼠而言，在妊娠期间补充烟酸可预防先天畸形的发生。
NEnglJMed;:-
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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