作者：杨新春(首都医科医院)石亮(首都医科医院)
遗传性心律失常是一组以恶性室性心律失常为主要临床表现,不伴有心脏结构异常的疾病,其中心源性猝死（SCD）是其最严重的临床表现。在猝死复杂的病因中，SCD占猝死的80％，在青少年人群中发生的猝死，遗传性心律失常是常见原因。分子生物学及基因组学等研究进展，对心律失常基因机制有了长足的认识。以下就遗传性长QT综合征、短QT综合征的研究及进展作一综述。
1长QT综合征
长QT综合征（longQTsyndrome，LQTS）指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速（TdP）、晕厥和猝死的一组综合征。
常染色体显性遗传是LQTS最常见的遗传形式，称为Romano-Ward综合征（RWS）。已知至少12个基因上的杂合突变可导致RWS。其中6个基因编码钾通道，并且大多数已知突变都发生在钾通道基因上。RWS中的其他突变基因包括4个编码或调控钠通道的基因和1个编码钙通道的基因。常染色体隐性遗传则是罕见的遗传形式，这种LQTS伴发先天性耳聋，称为JervellandLange-Nielsen综合征（JLNS）。JLNS由钾通道的基因突变导致，根据致病基因的不同，JLNS可被分为两种亚型——JLN1和JLN2
1.1临床表现
LQTS一般表现LQTS常见临床表现有反复发作的先兆晕厥、晕厥、惊厥、抽搐和猝死，除此之外，还可表现为胸背痛、胸闷、心悸、头晕和黑朦等；LQT1患者通常因运动，特别是游泳诱发心脏事件（晕厥、心脏骤停或猝死）。在所有因游泳诱发心脏事件的LQTS患者中，LQT1占99％。而在LQT2患者的心脏事件中，仅13％发生在运动时，大部分由情绪应激诱发。突然的声音刺激对LQT2患者极其危险。在LQT3患者中，猝死通常发生在睡眠中。
张莉等最终确认了10种特异的ST-T复极波波形，其中包括4种LQT1的，4种LQT2的和2种LQT3的。LQT1的婴儿表现为一种独特的ST-T波波形，被定义为婴儿型ST-T波。成人LQT1患者典型ECG的特征为基底部宽大，迟发出现或正常出现（最常见）的形态正常的单形性T波。LQT2的特征性标志是双峰T波。双峰T波可显著也可不显著。有时胸前导联V2～V3的双峰T波的第二部分可与U波融合。有时双峰T波极不显著，仅表现为T波尖端变平或变圆滑。LQT3中，以延迟出现的高尖/双相性T波最为常见。大多数LQT1～3突变患者均可有典型的ECG表现，然而复合突变患者ECG表现常不典型。
ATS1（LQT7）患者也有特异的ECG表现。大多数KCNJ2突变携带者表现为异常的T-U波，其特征为T波下降支终端延长，宽的T-U连接处，双相和增大的U波。此外，频发的室性期前收缩（PVCs）二联律和双向性室性心动过速（VT）在AST1中也比较常见。有趣的是，ATS1患者的室性心律失常都只起源于左室。
大多数LQTS的心律失常表现为“全或无”形式，其标志性表现是TdP。在长QT情况下，各种原因导致的心室不均一性复极和/或早期/延迟后去极化（EAD、DAD）均可诱发TdP。TdP最常见的ECG表现包括：心律失常发生前最后一次窦性心搏时QT间期显著延长（间歇依赖性，pause-dependent）；进行性QRS波群围绕假想基线扭转，每隔10～12次心搏（～bpm）发生度扭转，每一个窦性心动周期中QRS复合波振幅按正弦波方式改变。在LQT1患者中，突发强烈的的肾上腺素能刺激可导致TdP。大多数病例中TdP维持时间较短，可自行终止，因此可能不被察觉。然而，它有反复复发的倾向，可导致晕厥。当TdP恶化为心室颤动后，会导致心脏骤停或猝死。
1.2诊断标准
LQTS的诊断标准 LQTS的ECG以QT间期延长、ST-T易变、多形性室性心动过速、尖端扭转性室性心动过速以及发作性晕厥、心脏性猝死为特征。临床上诊断通常采用年国际LQTS协作组的评分标准，包括有家族史、不明原因的晕厥和心电图的异常，见下表。
注:≤1分，LQTS诊断可能性小；2～3分，LQTS的诊断临界型；≥4分，LQTS诊断可能性大。
1.3遗传学研究
从90年代初开始，一系列里程碑式的研究奠定了遗传性LQTS的分子遗传学基础。RWS至今已有12个基因亚型（见表4）。从这些数据我们可以看出，75％左右的已知基因型是LQT1和LQT2，要加上LQT3，就几乎接近90％了。
LQT1是RWS中最常见的基因型，由KCNQ1基因突变导致，目前已发现多种突变类型。KCNQ1基因编码电压门控钾通道的α亚基。该钾通道在多种细胞上表达，包括心肌细胞和内皮细胞。在心脏中，KCNQ1蛋白与KCNE1蛋白组合成Kv7.1，形成缓慢激活延迟整流钾电流IKs。大多数突变是单个核苷酸的改变，导致通道蛋白中的单个氨基酸替换（错义突变）。LQT1的突变具有负显性（dominant-negative）与功能丧失的特点。其次，IKs是肾上腺素能敏感性钾电流，所以LQT1患者中的心脏事件往往由体力应激诱发，特别如潜水或游泳。运动可加重QT间期的延长。因此正如预期的那样，LQT1患者对β阻滞剂的治疗反应非常好。
LQT2是RWS中第二常见的基因型，由KCNH2即人ether-a-Go-Go-相关基因（hERG）突变导致。此基因编码Kv11.1通道的α亚基，此通道与心脏中的快速激活延迟整流钾电流（IKr）相关。KCNH2突变导致Kv11.1通道的功能丧失。不同的突变通过不同的机制导致通道功能障碍。这些机制分别为：干扰Kv11.1通道的合成（1类）、运输（2类）、门控（3类）、离子通透（4类）、和通过无义介导的mRNA降解作用使包含提前终止密码子的mRNA降解（5类）。其中第2类机制（干扰Kv11.1通道运输从而导致到达细胞膜的通道蛋白减少）是导致hERG功能障碍中最常见的机制。
LQT3比LQT1和LQT2少见，由SCN5A基因突变导致。SCN5A基因编码INa相关Na通道（Nav1.5）的α亚基（此α亚基构成了Na通道的孔道）。此电压门控Na通道是一种跨膜蛋白，形成与心电活动中去极化相关的快速内向钠电流INa。这种Na通道在正常心律的启动、传播、维持中起重要作用，同时还可产生动作电位晚期的去极化电流，从而延长了动作电位时程（APD）。产生这种晚钠电流的原因是Na通道不能保持其失活状态，发放了一个不该产生的显著内向电流。
LQT4比较少见，由编码锚蛋白B（ANKB）的基因突变导致。相比于LQT1、LQT2和LQT3，LQT4的表型不具有特异性，QT间期延长也不是其标志。因此LQT4应被更准确的称为ANKB综合征。锚蛋白是一种衔接蛋白，与多种离子通道蛋白连接在一起，如Cl-/HCO-3交换器、Na+/K+-ATP酶、电压敏感性钠通道，Na+/Ca2+交换器（NCX，或称INa-Ca）和钙释放通道[由三磷酸肌醇（IP3）或兰尼碱（ryanodine）受体介导]。ANKB突变干扰了这些通道的正常功能，导致LQT4广泛的ECG表型，主要有病态窦房结综合征、心房颤动、T-U异常和运动诱发的室性心律失常。大部分LQT4患者并无QT间期延长的表现。
LQT5是由KCNE基因家族的KCNE1突变引起。KCNE1编码minK——Kv7.1通道的β亚基，其与α亚基结合共同形成IKs通道。KCNE1是一个调节基因，其基因产物可调节Kv7.1通道的功能。KCNE1突变导致了IKs功能丧失，因此减小了外向钾电流从而造成复极延迟。
LQT6是由KCNE基因家族的第二个成员KCNE2突变引起。KCNE2编码minK基因相关肽（MiRP），其与hERG蛋白共同组成了Kv11.1通道。与其他KCNE亚型相似，KCNE2也是一个调节基因。因此MiRP突变导致了hERG的功能丧失，减低IKr从而延长了QT间期。KCNE2也可影响Kv7.1的生物物理学性质。
LQT7也称1型Andersen-Tawil综合征（ATS1），由KCNJ2突变引起。KCNJ2编码Kir2X通道中的Kir2.1亚型的α亚基，Kir2X通道负责内向整流钾电流IK1。基因转录和蛋白质翻译研究表明，Kir2.1是人类心室Kir2X通道中数量最多的亚型。IK1在复极化末期和维持静息电位中起主要作用。KCNJ2突变通过负显性机制影响了Kir2.1通道的正常功能。ATS1的特征性ECG变化是U波明显和QU间期延长。因为大多数ATS患者并无QT间期延长，所以或许LQT7应被更准确地称为长QU综合征。ATS1患者通常身材矮小伴面部畸形，如耳位低下、小下颌。这种面部畸形是ATS的特征性表现，提示Kir2.1在生长发育的信号转导中起主要作用。约50％的患者有周期性麻痹，其中以低钾型最为常见。
LQT8也被称为Timothy综合征（TS），是由CACNA1C突变引起的一种少见的LQTS。CACNA1C编码电压门控钙通道的α亚基，此通道负责L型钙电流。Splawski等报道了两种TS的亚型。1型TS（TS1）是由外显子8a上的错义突变（GR）导致，此突变位点与8号外显子的选择性拼接（alternativesplicing）有关。大多数TS1儿童的遗传特点为新发突变；然而在一个病例中，发现患儿的亲代为嵌合体。TS1患儿表现为多器官功能障碍，包括显著延长的ST段与QT间期、致命性心律失常、并指（趾）、先天性心脏病、免疫缺陷、间歇性低血糖、认知异常和孤独症。因为有多器官功能障碍的并发症，TS1患者平均死亡年龄为2.5岁。2型TS（TS2）在两个无亲缘关系的患儿中找到了CACNA1C基因8号外显子上两种突变，GR和GS，这两个患儿均表现为严重的LQTS表型，但无并指（趾）畸形。其中一个孩子还有重度精神发育迟滞和线杆状骨骼肌病（nemalinerodskeletalmyopathy）。功能研究表明GR突变减缓了通道失活，因此延长了APD；GS引起通道失活减少，因此产生了持续去极化的L型钙电流。
LQT9是由小凹蛋白3（caveolin3,CAV3）基因突变引起。CAV3基因编码衔接蛋白。功能研究表明突变CAV3产生的INa,L是野生型的2～3倍。CAV3的这种功能放大性突变还与婴儿猝死综合征相关。
LQT10由SCN4B突变造成。SCN4B基因编码电压门控钠通道四个β亚基中的一个。β亚基通过与α亚基相互作用来改变钠通道的动力学特性。此跨膜蛋白通过链间二硫键与SCN5A相连。此基因突变可导致LQTS。
LQT11是由Yotiao蛋白突变导致。Yotiao是一种激酶A锚定蛋白（AKAP）[87]，帮助IKs通道、激酶A（PKA）、磷酸酶1（PP1）形成大分子复合物。干扰此复合物形成的突变会使IKs通道无法对应激作出调节反应，因此可导致死亡。在一个高加索人种的LQTS家系中，研究人员发现了AKAP9基因的一个杂合突变SL。
LQT12是由互生蛋白（syntrophin,SNTA1）突变AV引起。它通过激活神经一氧化氮合酶（nNOS）-SCN5A大分子复合物从而导致LQTS。AV可干扰此复合物结合到nNOS抑制子质膜Ca2+-ATP酶亚型4b（PMCA4b）上，从而解除nNOS被抑制的状态，导致SCN5A的S2亚硝基化，使晚钠电流增加，最终导致钠通道的生物物理学功能障碍，此功能障碍的表现与LQT3一致。这项研究表明通过SNTA1结合的nNOS-SCN5A复合物是钠通道的关键调节器，从而提示SNTA1是LQTS的易感基因。
JLNS和其他复合突变导致的LQTS比较罕见。KCNQ1和KCNE1的复合杂合突变或纯合突变均被报道可导致1型JLNS（JLN1）和2型JLNS（JLN2）。这两型一般均伴有先天性耳聋；然而不伴耳聋的复合突变也有报道。据估计，一个以上基因参与导致的LQTS通常有更严重的临床表现，如显著延长的QT间期，与心律失常性猝死高度相关的T波异常。大多数已知的LQTS突变为错义突变。可以预见，在已知的基因上，我们将发现更多的突变；基于这些新发现，LQTS的基因型也会不断增多。值得注意的是，我们不能忽视非编码区的DNA测序，因为内含子突变也有可能导致LQTS。此外，高达10％的患者在已知LQTS易感基因上存在较大的基因缺失或重复，此异常不能被基因测序的方法检测到。
1.4治疗方法
避免诱发因素 LQT1患者要避免过劳和强体力活动，可以预防性使用β受体阻滞剂美托洛尔。LQT2患者要避免声音刺激和情绪激动，保持血钾水平，可用β受体阻滞剂美托洛尔预防心脏事件。LQT3患者的心脏事件多发生在夜间，注意家人陪护，不限制运动。
补钾补镁 钾被认为是预防TdP发作的一个重要的辅助药物，LQTS患者应常规检查血清电解质，尤其是钾，以明确或排除获得性LQTS，但血钾在正常高限时应警惕高血钾的发生。先天性LQTS确诊后，尤其是LQT2即使没有发生低钾血症，也主张给予补钾补镁，这是因为90％以上的患者是LQT1和LQT2，补钾补镁治疗有利于细胞膜钾离子运转，有效缓解临床症状。已有研究发现，LQT2患者长期口服钾可使QT间期缩短，T切迹变浅，QTd减小，心室肌复极不均一性得到改善。
β受体阻滞剂 LQTS标准治疗是以β受体阻滞剂为主，其机制为：①通过β受体阻滞剂作用，减低左侧交感神经活动，纠正交感神经失衡状态；②阻滞交感神经兴奋后的QT间期延长；③阻断TdP的触发机制。β受体阻滞剂应用于①QTc≥ms；②LQT1和LQT2；③18岁前有心脏事件发生。在β受体阻滞剂治疗中一般选用普萘洛尔和卡维地洛，但在临床治疗过程中也有使用美托洛尔获得了较好的临床效果。
人工心脏起搏 心脏起搏是β受体阻滞剂标准治疗的辅助手段，采用起搏治疗能够纠正这些心脏电生理功能的异常：①阻止缓慢心率的诱发机制；②缩短QT间期；③减少EAD；④减小QTd。起搏器主要适应证是反复发作或持续性的慢频率依赖性室性心动过速，伴有或不伴有QTc增加LQTS高危险度患者。
左侧心脏交感神经切除术（leftcardiacsympatheticdenervation,LCSD）LQTS的抗肾上腺素能治疗以β受体阻滞剂为首选，β受体阻滞剂确实能够使先天性LQTS患者获得长期疗效，但在治疗过程中出现：①即使使用患者可耐受的最大剂量，仍有6％的病死率；②20％～30％的患者不能耐受β受体阻滞剂；③先天性LQTS多为青少年，长期大剂量用药依从性较差，如果安装ICD一生中须多次更换，会带来过高的医疗费用负担。所以部分病例应行LCSD。LCSD治疗LQTS作用机制：①左侧交感神经占优势，右侧副交感神经占优势；②左侧颈胸交感神经主要分布在心室肌，右侧颈胸交感神经则主要分布在心房肌、窦房结和房室结等；③切除左侧交感神经，除去其对心脏的控制优势。LCSD的适应证：①无症状或仅有晕厥症状的LQTS患者，首选β受体阻滞剂终生服用。如有禁忌或无法耐受或仍有晕厥发作者，则应行LCSD。②有心脏骤停发作的LQTS患者，应首选ICD，若因经济原因不能承受者可行LCSD。左侧心脏交感神经切除术又称为左侧颈胸交感神经切除术，目前多采用左侧颈交感神经和高位胸交感神经联合切除术，切除范围包括左星状神经节下半部及T2～4或T2～5交感神经节，目前手术是通过胸膜外途径实施的，无需开胸，同时保留左侧星状神经节的头侧部分，这样既可达到治疗目的，又可有效防止术后Horner综合征。
ICDICD可以有效转复TdP及室性颤动为窦性心律，从而预防心脏性猝死。ICD治疗LQTS的机制是：①采用ICD预防和治疗心率缓慢依赖性的多形性室性心动过速和（或）室性颤动；②室性心动过速时，利用超速起搏可以终止室性心动过速；③室性颤动时，可以采用低能量和高能量的电复律或电除颤。目前推荐ICD的策略是：①患者在β受体阻滞剂治疗期间有心脏骤停（需要复苏）发生，或首次表现为心脏骤停时应置入ICD，同时辅助应用β受体阻滞剂；②患者在接受最大剂量的β受体阻滞剂、LCSD或起搏治疗后，仍有晕厥发作；③LQT3对抗肾上腺能药物反应较差，可行ICD植入。ICD不能纠正心律失常发生的潜在病因，不能预防晕厥或室性心动过速和室性颤动的发生，但可以预防LQTS患者的SCD，有效降低高危LQTS患者的病死率，所以电生理专家主张ICD作为第一线选择预防有症状LQTS患者的SCD。值得注意的是植入ICD之后仍需坚持β受体阻断剂治疗。
钠通道阻滞剂和钾通道开放剂 LQT3是由于钠通道基因突变造成的，钠内流关闭失控，应用钠通道阻滞剂（美西律和氟卡尼），直接纠治异常通道功能（INa通道失活减慢），从而改变因LQT3的SCN5A基因突变导致的Na+持续内流，使延长APD得到缩短，逆转LQT3的病理过程。LQT1和LQT2是由于基因突变造成的钾外流的减小，尼可地尔（nicorandil）具有开放KATP通道作用，可以改善LQTS患者的复极异常，加用普萘洛尔可增强尼可地尔作用，电生理显示，LQTS患者口服尼可地尔，3天后QTc明显缩短，有效不应期延长；静脉注射尼可地尔可以抑制TdP的频繁发作。
2短QT综合征
Algra等于90年代首次提出短QT与SCD危险性增加有关。JosepBrugada于年首先在会议中报道1例幼儿患者的QT间期ms，而该患者不久后突然死亡。年，Gussak等提出短QT为一种新的临床症候群，相隔4年后的年，Gaita等将其正式命名为短QT综合征（SQTS）。
2.1临床表现
特发性和继发性短QT 短QT指ECG上QT间期短于正常范围。特发性短QT间期指通过全面的临床体格检查未能发现引起短QT间期原因者。在特发性短QT间期患者中，其中以短QT、房颤和/或室性心动过速（VT）、VF及SCD为特征而心脏结构正常的这类疾病，即称为SQTS。
在诊断SQTS之前，必须排除一些继发性短QT现象。继发性短QT是由发热、高钙血症、高钾血症、洋地黄中毒、酸中毒、急性心肌梗死超急性期、甲状腺功能亢进、心动过速及自主神经张力失衡等原因所致；另外，还可见于一些运动员、早期复极综合征患者及迷走神经失调者。来自伊朗研究组多变量分析的最新报道，QT间期≤ms是合成类固醇激素滥用预测的独立因子，对于检测运动员滥用合成类固醇激素，QT间期≤ms的特异度达88％，灵敏度达83％。提示对于短QT间期患者应该询问用药等各种情况，以排外继发性短QT间期个体。
SQTS和SCD SQTS患者高发SCD，可出现在各个年龄段，平均年龄35±25岁。在Gussak所报道的SQTS家族中，四代家族成员三代有SCD史，而且SCD发生之前没有晕厥史和心律失常发生史等。Giustetto等报道了29例SQTS患者，大约62％的患者有症状。心脏停搏发生率最高达34％，其中约28％的患者为第一症状。还有2例发生在出生的第1个月，可见，SQTS的SCD也可出现于新生儿。因此，SQTS也是临床上新生儿猝死综合征的一个病因。意大利研究小组观察了SCD或心搏骤停的促发因素，发现44％与运动有关，56％静息状态发生。由VF导致SCD的报道很多，VF或多形性VT似乎与室性早搏伴有短QT间期有关。
SQTS和房颤 24％的SQTS患者有房颤，包括阵发性或持续性房颤，以第一症状出现的有17％，并可见于不同年龄阶段，年龄从17岁到84岁不等。房颤有可能是SQTS的第一症状，特别是年轻的、孤立性房颤患者，应当高度警惕。房颤在新生儿极其罕见，一般多与器质性心脏病有关。Hong等曾报道一例房颤并心动过缓和短QT间期而心脏结构正常的新生儿患者。
其它 除了SCD外，心悸是第二常见症状，约占31％。晕厥约占24％，另外，38％患者无症状，也有许多患者动态ECG或运动平板ECG示偶发或频发室性早搏。从目前报道的资料来看，患者平均年龄从3个月到84岁不等，由于病例数有限，至今仍然不能肯定SQTS的平均发病年龄和男女发病率是否存在差异。
2.2诊断标准
由于SQTS患者高发SCD，已引起了全世界心血管医生及科学家的北京治疗白癜风的价格大概需要多少钱哪家白癜风医院治疗好
