沙利度胺作用机制研究进展
简介
沙利度胺，20世纪50年代早期，由瑞士的CIBA药厂合成，当时并没有特殊的用途。20世纪50年代晚期，镇静作用的发现，使得沙利度胺作为孕妇妊娠止吐药物而进入公众的视线。然而，五六十年代，沙利度胺大范围的使用，造成了药物发展史中最大的悲剧。46个国家，大约有名儿童出现先天性畸形，表现为四肢畸形及耳、眼、心脏、肾的先天损伤。随后，年，沙利度胺撤出了市场。这一毁灭性灾难的出现激起了大家对药物不良反应的重视。对沙利度胺作用机制的认识促使人们意识到对药物使用制定必要管理规则的重要性，这是一次真正的觉醒，同时也促成了在美国形成药物系统性毒性试验草案和相应的国际监管机构（现在的FDA的雏形）。
沙利度胺撤市后，年，偶然的机会发现了沙利度胺能够治疗麻风结节性红斑，具有免疫调节作用，重新定义了沙利度胺的新的适应症。一系列的研究和临床观察表明沙利度胺在HIV和自身免疫性疾病有很好的疗效。年，Folkman和他的同事在兔体内观察到沙利度胺可以抑制新生血管的生成，即所谓的由FGF2介导的血管新生。由于血管新生是骨髓瘤患者骨髓瘤细胞增殖必不可少的因素，沙利度胺被用于治疗复发性多发性骨髓瘤，表现出了很高的活性。
这一激动人心的发现激起了一系列探讨沙利度胺治疗其他肿瘤疗效的研究，如：前列腺癌和恶性胶质瘤。年，美国FDA批准沙利度胺用于治疗麻风性红斑结节病（ENL）。年5月，FDA批准沙利度胺联合地塞米松治疗初诊MM。当然，由于之前严重的致畸的不良反应，在USA，沙利度胺的处方要经过S.T.E.P.S（theSystemforThalidomideEducationandPrescribingSafety）程序严格监控。
正文
沙利度胺的作用机制已经被广泛的研究了50多年，在这些年中有超过30种潜在的作用机制被提出。StephensandFillmore提出了6项，主要聚焦在致畸和/或机能障碍：1）DNA的复制和转录；2）生成因子的合成和对其功能的影响；3）整联蛋白合成和功能的影响；4）血管生成；5）软骨形成；6）细胞凋亡和损伤。在这六种机制中，大部分机制和抗血管生成相关。比如，D’Amato等的观察中所发现的沙利度胺在兔实验中对FGF-2所介导的血管生成的抑制，和Folkman’s团队是一致的。
由于血管生成在癌症发展和转移中具有非常重要的角色，并基于Folkman’s团队在兔实验中所观察到的抗血管生成的作用，沙利度胺首先尝试在难治的多发性骨髓瘤开始运用。后来，沙利度胺的潜在的抗血管生成作用在人类和其他的一些物种中也有所证实。Verheul等通过动物的肿瘤生长模型进一步揭示了沙利度胺能够抑制FGF-2或者VEGF，这两个因子对血管生成来说是非常重要的。
Bertolini和他的同事们后来又在多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征、组织细胞增多症患者身上发现使用了沙利度胺后这些血管生长因子在血清中表达水平下降的临床证据。这样的效果在其他肿瘤类型中也有发现，如肺腺癌和头颈部鳞状细胞癌。另外，Steins和他的团队有一个关于沙利度胺的重大发现，急性髓性白血病的患者在使用沙利度胺有应答后，血象有好转，主要表现为血红蛋白和血小板计数增加，而这个治疗效果和沙利度胺显著的抗血管生成作用是密切相关的。
此外，Stephens及其团队揭示沙利度胺可以逆转IGF-1和FGF2的效应。他们提出沙利度胺可以嵌入到IGF-1和FGF2基因的GC启动子中，并抑制其对αv和β3整联蛋白基因转录的刺激，而这个基因可以抑制αvβ3整联蛋白二聚体的血管生成效应，并且最终抑制肢芽的发育。值得看白癜风哪家医院好上海治白癜风最好的医院
